金阁莱银杏内酯注射液卒中课堂：银杏化学成分之萜内酯类化合物

　　银杏Ginkgo biloba L.为银杏科银杏属植物,别名鸭掌树、白果树、公孙树,是冰川时期存活的孑遗植物,有“活化石”之称,在中国、韩国、日本、英国、澳大利亚等均有分布,而我国是银杏发源地,其资源占全世界总量的75%。银杏入药历史悠久,其叶(银杏叶)、果(白果)、种皮(白果皮)、根(白果根)均有不同程度的药用价值。《中国药典》2015版收载银杏叶和白果(银杏的干燥成熟种子) 。以银杏及其有效成分开发的制剂有片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂、滴丸、糖浆、酊剂等。接下来介绍银杏化学成分中的萜内酯类化合物。

　　银杏萜内酯包括二萜内酯和倍半萜内酯。银杏萜内酯类化合物是一类罕见的天然化合物,迄今尚未在其他植物中发现。现已分离出的银杏萜内酯11个,其中二萜内酯10个、倍半萜内酯1个。

　　10个二萜内酯是银杏内酯(ginkgolide,G) A、银杏内酯B、银杏内酯C 、银杏内酯J、银杏内酯M、银杏内酯K、银杏内酯L、银杏内酯N、银杏内酯P、银杏内酯Q(图2-5)。银杏内酯注射液中51%的含量是银杏内酯ABC。这类化合物化学结构非常奇特,分子骨架小、结构非常紧密,分子中碳骨架高度官能团化,整个分子呈扭曲的笼形结构,6个五元环互相缠绕在一起,包含1个螺 [4,4]壬烷碳骨架、3个γ-内酯环、1个四氢呋喃环、1个叔丁基侧链和十几个手性中心。

　　1932年,化学家Furukawa首次从银杏根和皮中分离出银杏内酯的成分。1967年,Nakanishi从银杏根皮中分离出银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C和银杏内酯M,并确定其结构。1987年,Weinges从银杏叶中分离出另一种银杏内酯即银杏内酯J。2001年,王颖等人采用高效液相色谱-二极管阵列检测器-电喷雾离子化串联质谱法(LC-DAD-ESI/MS),从银杏叶中鉴定了2个新化合物的结构,分别为1,10-二羟基-3,14-二去氢银杏内酯和 10-羟基-3,14-二去氢银杏内酯,并命名为银杏内酯K和银杏内酯L。2009年,张现涛等从银杏叶分离得到1个新的银杏内酯化合物1,7,10-三羟基-3,14-去氢银杏内酯,命名为银杏内酯N。2011年又分离得到2个新化合物银杏内酯P和银杏内酯Q。GK、GL、GN、GP和GQ均是中国的科学家近年来发现的。在这些银杏内酯中,GM仅在根皮中发现,而GA、GB、GC不仅存在于银杏叶和银杏根皮中,唐永平等从白果仁中也可分离出。 2007年,王国霞等首次在银杏花粉中发现了银杏内酯的成分GA。徐澄梅等在银杏花粉中测定出GA、GB和GC,但含量低于叶中。1985年研究发现银杏内酯是血小板活化因子(PAF)受体的拮抗剂,而银杏内酯B是活性最强的。

银杏内酯结构母核R1R2R3

　　GAⅠOHHH

　　GBⅠOHOHH

　　GCⅠOHOHOH

　　GJⅠOHHOH

　　GMⅠHOHOH

　　GKⅡOHH

　　GLⅡHH

　　GNⅡOHOH

　　GPⅢHHOH

　　GQⅢOHHOH

　　图2-5银杏二萜内酯化合物的化学结构[15]

　　1967年,Major从银杏叶中分离出一个银杏内酯相关结构,属于倍半萜内酯化合物。1969年,Weinges报告了相同的化合物,并命名为白果内酯,而银杏内酯注射液中有48%是白果内酯。1971年,Weinges确定了该化合物的结构,发现与银杏内酯类似,它包含三个内酯和一个叔丁基,但只有一个碳环。白果内酯不仅仅存在于银杏叶中,银杏根皮中也含有。除白果内酯外,2009年Ping Yu从银杏根中分离得到一个新的倍半萜内酯命名为bilobano。有研究证实白果内酯具有突出的神经血管保护作用。白果内酯和bilobano的化学结构如图2-6所示。

图2-6白果内酯和bilobano的化学结构

　　银杏内酯注射液是含高纯度银杏内酯ABC和白果内酯的银杏叶制剂,兼具拮抗血小板活化因子及保护神经血管单元,填补了抗血小板治疗的不足,是临床应用价值较高的治疗性用药。